让终生的精子生产成为可能!最新研究发现一种干细胞调节剂

  研究小组发现,DOT1L似乎在调控一个被称为Hoxc的Jī因家族,这种转录因子在调控大量其他基因的表达Fāng面发挥着重要作用。

  Wén章标题Histone methyltransferase DOT1L is essential for self-renewal of germline stem cells

  根据宾夕法尼亚大学兽Yī学院的Jeremy Wang及其Tóng事的研究,干细Bāo的这Zhòng再生依赖于一种名为DOT1L的新特征干Xì胞Zì我更新因子。研究小组表明,当小鼠缺乏DOT1L时,它们无法维Chí精原干细胞,因此,缺乏持续产生精子的能力。

  此前,其他科学小组已经在白血病的背景下研究了DOT1L。该基因在血细胞祖细胞中的过度表达可导致恶性肿瘤。通过该研究,我们知道DOT1L作为组蛋白甲基转移酶,一种将甲基组蛋白添加到组蛋白上影响基因表达的酶。

  研究人员偶然发现DOT1L在干细胞自我更新中的作用。该基因Biǎo达广泛;所有细胞中都有DOT1L突变版本的小鼠无法存活过胚胎Fā育阶段。但基于DOT1L的基因表达模式,Wang和同事们认WèiTā可能在减数分裂中发挥作用,减数分裂是产生精子和Luǎn子的细胞分裂过程。因此,他们决定只在这些生殖细胞中突变基因,看Kàn会发生什么。

  精ZǐChǎn量下降可能是由其他问题引起的。但是各种各Yàng的证据支持DOT1L和干细胞自我更新失败之间的联系。特别是,研究人员发现,小鼠Jīng历了精子发育的各Gè阶段的连续丧失,Shǒu先不能产生精原细胞,然后是精母细胞,Jiē着是圆形精子细胞,然后是细长精子细胞。

  与女性不同,女性在出生时就拥有所有的卵子,男性可Yǐ在成年后继续产生精子。要做到这一点,它们需要精原干细胞的持续更新,而精原干细胞产生精Zǐ。

  一个Zhǎng期的目Biāo是利用DOT1L和其他参与生Zhí干细胞自Wǒ更新的Yīn素来帮助有生育困难的人。这Gè概念是从头开始创造生殖细胞。

  在进一步的实验中,研究人员观Chá了DOT1L在生殖细胞中Pī灭活的Qíng况,而不是从出生开始,而是在成年期间。Wang和他的同事们一触发DOT1L缺失,他们就观察到他们在生殖Xì胞中没有DOT1L出生的小鼠中所观察到的精子Fā育的连Xù缺失。

  为了了解是Pǐ同样的机制会导ZhìWang和他的团队在精子发育中观察到的结果,研究人员用一种可以阻止DOT1L甲基转移酶活性的化学物质处理Jīng原干细胞。当他们这样做时,干细胞产生精原细胞的能力显著Xiáng低。该治疗还削弱了干细胞用甲基标记组蛋白的能力。当这些处理过的干Xì胞被移植到健康的小鼠体内时,这些动物的精原干细Bāo活性减少了一半。

  “这就是这个领域的未来:体Wài配子形成,将体细胞重新编码为精原干细胞是其中一个步Zhòu。然后我们要弄清楚如Hè让这些Xì胞进行减数分裂。我们还处于设想如何完成这一多步骤过程的早期阶段,但确定这种自我更新因素让我们离目标更近了一步。”

  科学家Mén只发现了少量的干细胞更新因子,因此,发表在《基因与发育》杂志上的这一发现,为这一罕Xiàn的群体又增添了一个Shí体。

  Wang说:“我们认为DOT1L通过Jiǎ基化促进这些Hoxc基因的表达。”“这些转录因子可能有助于干细胞的自我更新过程。找出其中的细Jié是我们未来工作De方向。”

  “这种新的Yīn素Zhǐ能通过发现这种不寻常的表型来识别:Quē乏DOT1L的小Shǔ不能继续产生精子的事实,”Wang说,“确定这一关键因素不仅有助于我们理解成人生殖细胞Gàn细胞的生物学特性,而Qiě还可以让我们有一天重新编程Tǐ细胞,比如一种被称为成纤维细胞的皮肤细胞,使其成为生殖细胞干细胞,Běn质上是在培养皿中创造配子。这是生育治疗的下一个前沿。”

  “当我们这样做时,Zhè些动物活了下来,看起来很健康,”王说。“然而,当我们仔细观察时,我们发现生殖细胞中Hán有突变DOT1L的小鼠可以完成第一轮精子生产,但随后干细胞耗Jìn,小Shǔ失去了所有的生Zhí细胞。”

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